2013诺贝尔生理学或医学奖：精准快递员

　　【财新网】（记者 王玲）细胞像工厂,生产和运输着各种分子：神经递质、胰岛素、激素和酶等，对其中运输体系的干扰会给人体带来不良影响，导致神经系统疾病、免疫疾病以及糖尿病等病症。那么细胞究竟是如何组织这一运输系统的？2013年诺贝尔生理学或医学奖得主揭开了这个谜底。

　　北京时间10月7日下午，瑞典卡罗琳斯卡医学院的诺贝尔大会（Nobel Assembly）公布了2013年诺贝尔生理学或医学奖的获奖者名单:耶鲁大学的詹姆斯·罗思曼（James E. Rothman）、加州大学伯克利分校的兰迪·谢克曼（Randy W. Schekman） 以及斯坦福大学的德裔科学家托马斯·苏德霍夫（Thomas C. Südhof），获奖理由是他们发现了细胞内的主要运输系统——囊泡运输的调节机制。

　　细胞内的多种分子，通过被称为囊泡（vesicle）的小包裹来传递。长期以来，囊泡一直被视为细胞运输系统的关键部分，但囊泡如何到达正确的目的地、与细胞器或细胞膜融合以传递分子货物，似乎一直很神秘。

　　今年的三位获奖者，正是发现了这些囊泡是如何被精确传递的机制：在正确的时间被传递到正确的地点。

　　具体而言，兰迪·谢克曼发现了控制囊泡运输的一组基因；詹姆斯·罗思曼阐明了允许囊泡与目标进行融合、以使分子得以转移的蛋白质机制；托马斯·苏德霍夫则揭示了信号是如何指示小包裹精准释放“货物”的。

　　卡罗琳斯卡医学院的教授朱琳·齐拉斯（Juleen R. Zierath）和乌尔班·兰道（Urban Lendahl）表示，詹姆斯等三人的获奖，代表着一种范式的转移：真核细胞如何组织囊泡在细胞内部及外部的运输路线？并认为，这一发现对人们理解细胞内部的精确传递机制产生了重大影响。

　　64岁的谢克曼教授得知自己获得诺贝尔奖的第一反应是：“噢，天哪！”，用他自己的话来说，第二反应还是：“噢，天哪！”加州大学伯克利分校似乎不缺诺贝尔奖得主，但谢克曼的获奖仍有其重大意义——据加州大学伯克利分校网站，他是学校第一位生理学或医学领域的诺奖得主。

　　早在上世纪70年代，谢克曼就对细胞如何组织运输系统很着迷，他决定用酵母作为模型系统，研究其遗传基础。通过研究，他发现由于某些基因的变化，会导致囊泡堆积在细胞的特定部位，造成类似公交拥堵现象，通过逐步定位这些基因，他发现了三类调节囊泡运输的基因。

　　谢克曼对于酵母中细胞运输系统的研究，让人们深入了解了酵母在生产和转运各种物质的精确机制，他的成果极大促进了现代生物、制药工业的发展。上世纪80、90年代，谢克曼的研究结果使生物产业得以利用酵母分泌系统生产和制作医药产品和工业酶。如今，全球的糖尿病患者都使用酵母生产的胰岛素，世界上绝大部分乙肝疫苗也是通过酵母分泌的。

　　他承认，自己一度小众的研究领域现在显得有点人满为患。部分原因是，他的研究提供了很多探索的途径。

　　生于1950年的詹姆斯·罗思曼目前是耶鲁大学教授，也是耶鲁细胞生物学系系主任。2008年，当他从哥伦比亚大学来到耶鲁，主持细胞生物学时，他表示，“我一生对细胞领域膜运输的研究受到乔治·帕拉德（George Palade）的鼓舞”，后者被誉为现代细胞生物学之父，也是耶鲁大学细胞生物学系的创始人。1974年，帕拉德由于发现了细胞的结构和各结构的机能，与另外两位科学家获得了诺贝尔生理学或医学奖。

　　上世纪70年代，当罗思曼开始研究细胞运输体系时，没人确切地明白：细胞如何创造并维持如此复杂的信息运输系统。他决定创造一个无细胞系统（“cell-free” system），把这个运输体系中的各个环节在实验室中重现。当时很多科学家觉得根本不可能在细胞外将这些环节独立出来。

　　但是他做到了，而且有了许多惊人的发现。他发现一种蛋白复合物能使囊泡与目标膜进行对接、融合。在融合过程中，囊泡和目标膜上的蛋白以拉链的方式相结合。

　　“詹姆斯既有尝试的勇气，也有成功的技能，”耶鲁大学医学院院长罗伯特·阿尔伯恩（Robert J. Alpern）表示，“当他开始研究生涯时，许多成功的生物化学家都意识到在无细胞系统中研究分子过程很重要，但没人想到在无细胞系统中还可以研究囊泡运输，这种方法彻底改革了这一领域”。

　　两位美国科学家的研究给囊泡融合提供了基本的机制，但囊泡融合如何精确被控制，这个问题依然令人困惑不解。共同分享本次诺奖的德国科学家托马斯·苏德霍夫则给出了答案。

　　苏德霍夫1955年生于德国哥廷根，2008年起担任斯坦福大学分子与细胞生理学教授。他的兴趣点在于大脑中神经细胞之间的沟通，而钙离子是一种控制神经递质释放的关键物质。

　　20世纪90年代，苏德霍夫致力于搜索神经细胞中的钙离子敏感蛋白，发现了对应钙离子内流、引导相邻蛋白质迅速使囊泡与神经细胞外膜相结合的分子机制。他的发现解释了囊泡融合的时间精度是如何实现的，且囊泡中货物的释放可控。

　　对于苏德霍夫的获奖，斯坦福大学教授罗伯特·马兰卡（Robert Malenka）表示，这只不过是时间早晚的问题，“这么多年来，每个人都把他看做是潜在的诺奖得主”。

　　诺奖颁奖通告中写道，他们的这些发现，对我们理解分子货物如何及时且精确地在细胞内外进行传递产生了重大影响。从酵母到人，不同的生物体利用相同的机制进行囊泡运输和融合。

　　巧合的是，他们三人也都曾经获得过被视为诺贝尔生理学或医学奖风向标的拉斯克奖。2013年9月9日，托马斯和另外一人共获誉为“美国诺贝尔奖”拉斯克基础医学研究奖。谢克曼和罗思曼则共享了2002年的拉斯克基础医学研究奖。

　　2011年，中国科学家屠呦呦因为在青蒿素上的研究获得拉斯克临床医学奖，当时许多中国科学家认为，她距离诺贝尔奖仅一步之遥。▇